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DOCUMENTO SULL’UTILIZZO DI FARMACI ANTIANGIOGENICI NELLA RETINOPATIA DEL PRETERMINE
Posizione Ufficiale del GRUPPO DI STUDIO ITALIANO DELLA RETINOPATIA DEL PRETERMINE
CONGRESSO NAZIONALE DI NEONATOLOGIA BARI, 19 – 21 MAGGIO 2010
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L’angiogenesi patologica è un processo caratterizzato dalla neoformazione di vasi sanguigni anomali a partire dalla vascolarizzazione esistente.
La neovascolarizzazione patologica è causata da un disequilibrio tra fattori angiogenici ed antiangiogenici che regolano il processo di vascolarizzazione.
Numerosi studi hanno identificato nel VEGF ( Vascular Endotelial Growth Factor ) il più potente mediatore dell’angiogenesi e hanno dimostrato che la sovraespressione del VEGF è indotta dall’ipossia. Nell’uomo sono state isolate diverse isoforme di VEGF che hanno rispettivamente 121, 145, 165, 189 , 206 aminoacidi. L’isoforma principale che stimola la neovascolarizzazione oculare patologica retinica è la 165. Il VEGF165 esercita effetti proangiogenetici, determinando vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare, ed effetti mitogeni sulle cellule endoteliali.
La Retinopatia del Pretermine è una retinopatia proliferante caratterizzata da un’angiogenesi retinica patologica che può evolvere verso il distacco di retina. Esistono pertanto le basi razionali per un nuovo approccio farmacologico antiangiogenico alla neovascolarizzazione intraoculare del nato pretermine.
Sono attualmente disponibili 3 farmaci antiangiogenici, inibitori del VEGF: Pegaptanib, Ranibizumab, Bevacizumab.
• Il Pegaptanib , è un aptamero ( frammento di RNA sintetico) che si lega all’isoforma 165 del VEGF, inibendone gli effetti sulla neovascolarizzazione e sulla permeabilità vasale. I dati sulla sicurezza del Pegaptanib a livello oculare e generale sono rassicuranti. E’ on label e rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare Neovascolare all’età.
• Il Ranibizumab è un frammento di Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante in grado di legarsi ed inibire tutte le isoforme attive di VEGF. Sviluppato specificamente per uso oftalmico, garantisce, grazie ad una breve emivita ed ad una rapida clearance sistemica, una sicurezza molto elevata nell’adulto. E’ on label e rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare Neovascolare Legata all’età.
• Il Bevacizumab è un Anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce tutte le isoforme del VEGF.La molecola presenta dimensioni maggiori rispetto al Ranibizumab (149 Kildalton contro i 48 del Ranibizumab). Approvato dall’FDA, con somministrazione endovenosa, per il trattamento del carcinoma metastatico del colon retto, è usato con somministrazione intravitreale in modo off label per le patologie oculari. E’ rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare non Legata all’età e per il Glaucoma Neovascolare.
Il mondo scientifico mostra oggi grande interesse nei confronti dell’applicazione della terapia antiangiogenetica alla Retinopatia del Pretermine.
Il gruppo di Studio Italiano della Retinopatia del Pretermine consapevole dell’importanza di questa nuova opzione terapeutica per la ROP e consapevole peraltro del fatto che queste terapie non siano supportate, al momento, da studi clinici che abbiano una forte evidenza scientifica, ritiene che l’utilizzo dei farmaci antiangiogenici debba essere regolamentato.
Il Gruppo ha ritenuto quindi doveroso fornire le seguenti Raccomandazioni: Il Comitato Etico. l’utilizzo del farmaco prevede l’approvazione da parte del Comitato Etico. L’impiego di Bevacizumab è infatti off label sia per quel che riguarda la via di somministrazione intravitreale, sia per quel che riguarda l’indicazione terapeutica cioè l’utilizzo nella Retinopatia del Pretermine. Il consenso. E’ necessaria la sottoscrizione di un consenso informato dettagliato da parte di entrambi i genitori o degli esercenti la patria potestà che illustri i potenziali rischi a livello oculare e a livello sistemico e in cui sia precisato, tra l’altro, che non sono disponibili studi numericamente rilevanti che attestino l’ efficacia e la sicurezza del farmaco. Le indicazioni. Considerato il fatto che il trattamento laser rappresenta attualmente l’unica terapia sostenuta dall’evidenza scientifica, è consigliabile eseguire la terapia iniettiva intravitreale con farmaci antiangiogenici soltanto in casi selezionati:
1. in presenza di tunica vasculosa lentis che impedisca il trattamento laser,
2. in caso di emovitreo,
3. nei pazienti sottoposti a laserterapia che mostrino i segni caratteristici della mancata risposta alla terapia ablativa ( persistenza o ricorrenza di plus, emorragie intraretiniche e vitreali),
4. la terapia NON deve essere effettuata qualora sia in atto una proliferazione gliale.
La decisione terapeutica condivisa.
E’ opportuno che la decisione terapeutica sia condivisa da almeno 2 oculisti. Il Gruppo di studio designerà gli Oculisti disponibili a fornire la propria consulenza anche attraverso invio di immagini mediante RET CAM.
Quale farmaco utilizzare.
In base ai dati forniti dalla letteratura scientifica il farmaco di scelta pare essere oggi il Bevacizumab (0,65 mg per via intravitreale): la dimensione della molecola, superiore rispetto a quella degli altri farmaci antiangiogenici, pare garantire infatti, una scarsa diffusione sistemica.
Modalità di trattamento.
Secondo le Linee Guida fornite dalla S.O.I., si consiglia la seguente procedura:
* SOMMINISTRAZIONE DI COLLIRIO ANTIBIOTICO 24 H PRECEDENTI IL TRATTAMENTO
* AMBIENTE ASETTICO
* ANESTESIA GENERALE/ SEDAZIONE/ANESTESIA TOPICA
* PREPARAZIONE DI AVASTIN SOTTO CAPPA
* ASPIRAZIONE DI 0,65mg ( 0,025 ml) DI FARMACO – UTILIZZO DI AGO 30 GAUGE
* APPLICAZIONE DI TELO COPRIPAZIENTE
* APPLICAZIONE DI IODOPOVIDONE 5% PER 3 MINUTI
* APPLICAZIONE DI BLEFAROSTATOEVENTUALE PARACENTESI
* INIEZIONE 1 MM POSTERIORMENTE AL LIMBUS SOTTO CONTROLLO OFTALMOSCOPICO
* CONTROLLO INTRAOPERATORIO DELLA PERFUSIONE DEL NERVO OTTICO,MEDIANTE OFTALMOSCOPIO INDIRETTO
* CONTROLLO DEI PARAMETRI VITALI NEL POSTOPERATORIO
Report.
Si raccomanda di inviare un rapporto al Gruppo di Studio dei casi trattati al fine di costituire un Centro di Raccolta dati ed un data base. Per tutti le considerazioni su esposte il Gruppo di Studio ritiene infine che la giusta dimensione per l’esecuzione della terapia iniettiva intravitreale nella ROP, sia uno studio multicentrico che preveda l’approvazione da parte del comitato etico di ciascuno degli ospedali aderenti e di cui si farà promotore nel prossimo futuro.
BIBLIOGRAFIA
1. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E (2006) The international Intravitreal Bevacizumab Safety Surgery: using the internet to address drug safety wordwide. Br.J Ophthalmol 90: 1344-1349
2. Lynch SS, Cheng CM (2007) Bevacizumab for neovascular ocular diseases.Ann Pharmacother 41: 614-625
3. Chung EJ, Kim JH, Ahn HS et al. Combination of laser photocoagulation and intravitreal bevacizumab (Avastin) for aggressive zone I retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245:1727-1730
4. Honda S, Hirabayashi H,Tsukahara Y et al- Acute contraction of proliferative membrane after an intravitreale injection of bevacizumab for advanced retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246:1061-1063
5. Shah PK,Narendran V, Tawansy KA et al. Intravitreal bevacizumab as antivascular endothelial growth factor therapy for retinopaathy of prematurity. Indian J.Ophthalmol 2007;55:75-76
6. Travassos A, Teixeira S, Ferreir p ET AL ( 2007) Intavitreal bevacizumab in aggrevvise posterior retinopathy of prematyruty. Ophthalmic Surg Lasers imaging 38:233-237
7. Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187-Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston Universityof Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA
8. Intravitreal bevacizumab as adjunctive treatment for retinopathy of prematurity- Janice C. Law, MD, Franco M. Recchia, MD, David G. Morrison, MD, Sean P. Donahue, MD JAAPOS 2010 FEB,14(1):6-10
9. Naug H, Browning J, Gole G, Gobe G (2000) Vitreal macrophages express VEGF165 in oxygen induced retinopathy. Clin Exp. Optom 28: 48-52
10. Flynn JT,Chang-Ling T. Retinopathy of prematurity: two distinct mechanism that underlie zone 1 and zone 2 disease. AJO 2006; 142; 46-59
11. Cyoterapy for Retinopathy od Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial for cryotherapy for retinopathy of prematurity. Three month outcome. Arch Ophthalmol 2003; 121: 195-204
12. Early Treatment for Retinopathy of prematurity Cooperative Goup. Revisited indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1684-1694
La neovascolarizzazione patologica è causata da un disequilibrio tra fattori angiogenici ed antiangiogenici che regolano il processo di vascolarizzazione.
Numerosi studi hanno identificato nel VEGF ( Vascular Endotelial Growth Factor ) il più potente mediatore dell’angiogenesi e hanno dimostrato che la sovraespressione del VEGF è indotta dall’ipossia. Nell’uomo sono state isolate diverse isoforme di VEGF che hanno rispettivamente 121, 145, 165, 189 , 206 aminoacidi. L’isoforma principale che stimola la neovascolarizzazione oculare patologica retinica è la 165. Il VEGF165 esercita effetti proangiogenetici, determinando vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare, ed effetti mitogeni sulle cellule endoteliali.
La Retinopatia del Pretermine è una retinopatia proliferante caratterizzata da un’angiogenesi retinica patologica che può evolvere verso il distacco di retina. Esistono pertanto le basi razionali per un nuovo approccio farmacologico antiangiogenico alla neovascolarizzazione intraoculare del nato pretermine.
Sono attualmente disponibili 3 farmaci antiangiogenici, inibitori del VEGF: Pegaptanib, Ranibizumab, Bevacizumab.
• Il Pegaptanib , è un aptamero ( frammento di RNA sintetico) che si lega all’isoforma 165 del VEGF, inibendone gli effetti sulla neovascolarizzazione e sulla permeabilità vasale. I dati sulla sicurezza del Pegaptanib a livello oculare e generale sono rassicuranti. E’ on label e rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare Neovascolare all’età.
• Il Ranibizumab è un frammento di Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante in grado di legarsi ed inibire tutte le isoforme attive di VEGF. Sviluppato specificamente per uso oftalmico, garantisce, grazie ad una breve emivita ed ad una rapida clearance sistemica, una sicurezza molto elevata nell’adulto. E’ on label e rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare Neovascolare Legata all’età.
• Il Bevacizumab è un Anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce tutte le isoforme del VEGF.La molecola presenta dimensioni maggiori rispetto al Ranibizumab (149 Kildalton contro i 48 del Ranibizumab). Approvato dall’FDA, con somministrazione endovenosa, per il trattamento del carcinoma metastatico del colon retto, è usato con somministrazione intravitreale in modo off label per le patologie oculari. E’ rimborsabile dal SSN per la Degenerazione Maculare non Legata all’età e per il Glaucoma Neovascolare.
Il mondo scientifico mostra oggi grande interesse nei confronti dell’applicazione della terapia antiangiogenetica alla Retinopatia del Pretermine.
Il gruppo di Studio Italiano della Retinopatia del Pretermine consapevole dell’importanza di questa nuova opzione terapeutica per la ROP e consapevole peraltro del fatto che queste terapie non siano supportate, al momento, da studi clinici che abbiano una forte evidenza scientifica, ritiene che l’utilizzo dei farmaci antiangiogenici debba essere regolamentato.
Il Gruppo ha ritenuto quindi doveroso fornire le seguenti Raccomandazioni: Il Comitato Etico. l’utilizzo del farmaco prevede l’approvazione da parte del Comitato Etico. L’impiego di Bevacizumab è infatti off label sia per quel che riguarda la via di somministrazione intravitreale, sia per quel che riguarda l’indicazione terapeutica cioè l’utilizzo nella Retinopatia del Pretermine. Il consenso. E’ necessaria la sottoscrizione di un consenso informato dettagliato da parte di entrambi i genitori o degli esercenti la patria potestà che illustri i potenziali rischi a livello oculare e a livello sistemico e in cui sia precisato, tra l’altro, che non sono disponibili studi numericamente rilevanti che attestino l’ efficacia e la sicurezza del farmaco. Le indicazioni. Considerato il fatto che il trattamento laser rappresenta attualmente l’unica terapia sostenuta dall’evidenza scientifica, è consigliabile eseguire la terapia iniettiva intravitreale con farmaci antiangiogenici soltanto in casi selezionati:
1. in presenza di tunica vasculosa lentis che impedisca il trattamento laser,
2. in caso di emovitreo,
3. nei pazienti sottoposti a laserterapia che mostrino i segni caratteristici della mancata risposta alla terapia ablativa ( persistenza o ricorrenza di plus, emorragie intraretiniche e vitreali),
4. la terapia NON deve essere effettuata qualora sia in atto una proliferazione gliale.
La decisione terapeutica condivisa.
E’ opportuno che la decisione terapeutica sia condivisa da almeno 2 oculisti. Il Gruppo di studio designerà gli Oculisti disponibili a fornire la propria consulenza anche attraverso invio di immagini mediante RET CAM.
Quale farmaco utilizzare.
In base ai dati forniti dalla letteratura scientifica il farmaco di scelta pare essere oggi il Bevacizumab (0,65 mg per via intravitreale): la dimensione della molecola, superiore rispetto a quella degli altri farmaci antiangiogenici, pare garantire infatti, una scarsa diffusione sistemica.
Modalità di trattamento.
Secondo le Linee Guida fornite dalla S.O.I., si consiglia la seguente procedura:
* SOMMINISTRAZIONE DI COLLIRIO ANTIBIOTICO 24 H PRECEDENTI IL TRATTAMENTO
* AMBIENTE ASETTICO
* ANESTESIA GENERALE/ SEDAZIONE/ANESTESIA TOPICA
* PREPARAZIONE DI AVASTIN SOTTO CAPPA
* ASPIRAZIONE DI 0,65mg ( 0,025 ml) DI FARMACO – UTILIZZO DI AGO 30 GAUGE
* APPLICAZIONE DI TELO COPRIPAZIENTE
* APPLICAZIONE DI IODOPOVIDONE 5% PER 3 MINUTI
* APPLICAZIONE DI BLEFAROSTATOEVENTUALE PARACENTESI
* INIEZIONE 1 MM POSTERIORMENTE AL LIMBUS SOTTO CONTROLLO OFTALMOSCOPICO
* CONTROLLO INTRAOPERATORIO DELLA PERFUSIONE DEL NERVO OTTICO,MEDIANTE OFTALMOSCOPIO INDIRETTO
* CONTROLLO DEI PARAMETRI VITALI NEL POSTOPERATORIO
Report.
Si raccomanda di inviare un rapporto al Gruppo di Studio dei casi trattati al fine di costituire un Centro di Raccolta dati ed un data base. Per tutti le considerazioni su esposte il Gruppo di Studio ritiene infine che la giusta dimensione per l’esecuzione della terapia iniettiva intravitreale nella ROP, sia uno studio multicentrico che preveda l’approvazione da parte del comitato etico di ciascuno degli ospedali aderenti e di cui si farà promotore nel prossimo futuro.
BIBLIOGRAFIA
1. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E (2006) The international Intravitreal Bevacizumab Safety Surgery: using the internet to address drug safety wordwide. Br.J Ophthalmol 90: 1344-1349
2. Lynch SS, Cheng CM (2007) Bevacizumab for neovascular ocular diseases.Ann Pharmacother 41: 614-625
3. Chung EJ, Kim JH, Ahn HS et al. Combination of laser photocoagulation and intravitreal bevacizumab (Avastin) for aggressive zone I retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245:1727-1730
4. Honda S, Hirabayashi H,Tsukahara Y et al- Acute contraction of proliferative membrane after an intravitreale injection of bevacizumab for advanced retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246:1061-1063
5. Shah PK,Narendran V, Tawansy KA et al. Intravitreal bevacizumab as antivascular endothelial growth factor therapy for retinopaathy of prematurity. Indian J.Ophthalmol 2007;55:75-76
6. Travassos A, Teixeira S, Ferreir p ET AL ( 2007) Intavitreal bevacizumab in aggrevvise posterior retinopathy of prematyruty. Ophthalmic Surg Lasers imaging 38:233-237
7. Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187-Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston Universityof Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA
8. Intravitreal bevacizumab as adjunctive treatment for retinopathy of prematurity- Janice C. Law, MD, Franco M. Recchia, MD, David G. Morrison, MD, Sean P. Donahue, MD JAAPOS 2010 FEB,14(1):6-10
9. Naug H, Browning J, Gole G, Gobe G (2000) Vitreal macrophages express VEGF165 in oxygen induced retinopathy. Clin Exp. Optom 28: 48-52
10. Flynn JT,Chang-Ling T. Retinopathy of prematurity: two distinct mechanism that underlie zone 1 and zone 2 disease. AJO 2006; 142; 46-59
11. Cyoterapy for Retinopathy od Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial for cryotherapy for retinopathy of prematurity. Three month outcome. Arch Ophthalmol 2003; 121: 195-204
12. Early Treatment for Retinopathy of prematurity Cooperative Goup. Revisited indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1684-1694
